8040com威尼斯娱乐场免疫化学研究所在《PNAS》发文提出治疗急性骨髓性白血病新策略

ON2015-10-30文章来源 8040comCATEGORY资讯

10月20日,8040com威尼斯娱乐场免疫化学研究所(SIAIS)特聘教授Richard Lerner课题组在国际一流学术期刊《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》(PNAS,2014年度影响因子9.674)上发表了题为“Agonist antibody that induces human malignant cells to kill one another“的研究论文,SIAIS副研究员Kyungmoo Yea为第一编辑,Lerner教授为通讯编辑,8040com威尼斯娱乐场SIAIS为第一单位。

在这篇论文中,Lerner教授和Yea副研究员报道了一种全新的针对血小板生成素受体(thrombopoietin receptor,简称TPOR)的激动抗体,它能够特异高效地实现急性骨髓性白血病(acute myeloblastic leukemia,简称AML)细胞的分化,将其分化成自然杀伤(natural killer,简称NK)细胞,再去杀伤还未分化的AML细胞。该方法提供了治疗AML的新思路。Lerner教授说:“大家正在与大型制药企业洽谈,在通过临床前毒性试验后,将这种新抗体尽快引入临床研究。“

Lerner教授先前发现了一种被称为“受体多效性(receptor pleiotropism)”的现象:针对某受体的激动抗体(agonist antibody)和天然激动剂(natural agonist)在诱导细胞命运方面的表现截然不同。人们已经知道,TPOR在相当一部分AML细胞上高表达。本研究发现,一个针对TPOR的激动抗体一方面能够像天然血小板生成素(thrombopoietin,TPO)一样促进正常的骨髓造血干细胞分化成巨核细胞,从而生成血小板;另一方面能高效、特异地诱导AML细胞分化成NK细胞。与此形成鲜明对比的是,天然TPO无法诱导AML细胞的分化。

AML细胞在TPOR激动抗体的诱导下,长出线状伪足,表达大量树突状细胞标志分子,以及诸如穿孔蛋白(perforin)、颗粒酶B(granzyme B)、干扰素-γ(IFN-γ)等NK细胞标志分子。扫描电子显微镜研究发现,分化后的NK细胞正是通过线状伪足捕获未分化的AML细胞作为其杀伤对象。深度RNA测序结果进一步证明,与天然TPO相比,该TPOR激动抗体能够显著上调诸如CD80/83/86/123和CCR7等树突状细胞标志分子以及与死亡受体信号通路相关的NK细胞标志分子。

令人惊奇的是,被激活分化的AML细胞只对未分化的AML细胞具有杀伤效应,而对乳腺癌细胞则没有任何杀伤效应。与传统的癌症治疗手段相比,这种“同族相杀”的治疗策略具有毒副作用较低、癌细胞清除彻底等优点。

本项研究的合作单位是美国斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute)。

文章链接:Agonist antibody that induces human malignant cells to kill one another

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分化后的NK细胞通过线状伪足捕获未分化的AML细胞作为其杀伤对象